B12-vitamiini yhteensä synteesi

Yhteensä synteesi B12 saatiin aikaan yhteistyötä tutkimusryhmien ja Robert Burns Woodward Harvardin ja Albert Eschenmoser'in ETH vuonna 1972. Sitä pidetään klassikko alalla koko synteesin luonnontuotteita. Työ synteesi alkoi 1960 ETH, ja vuonna 1961 Harvardin, se yhteistyönä ajoivat 1965, ja vaaditaan vaivaa peräti 91 post doc stipendiaattien ja 12 Ph.D. opiskelijaa 19 eri maasta.

On kaksi vaihtoehtoa tämän synteesin, samanaikaisesti toteuttaa vuonna 1972. Nämä kaksi synteesejä niveltyvät toisiinsa kemiallisesti, mutta ne pohjimmiltaan eroavat kokonaisstrategiaa luoda makrosyklisen Corrin ligandijärjestelmää vitamiinia molekyylin. Variantti yhteistyönä päämäärä ja valmiiden Harvardin sulkee makrosyklinen Corrin rengas välillä renkaat ja B, vaikka synteesi toteutetaan ETH saavuttaa Corrin renkaan sulkeminen välillä renkaat ja D valokemiallista prosessi. Woodward kertoi / B muunnos luentoihin julkaistiin vuonna 1968, 1971, ja 1973, joka huipentui ilmoitus "Total vitamiinin B12" hänen luento IUPAC konferenssissa New Delhi, päivänä heinäkuuta 1972 Eschenmoser'in keskusteltiin ETH -contributions A / B muunnos hänen Centenary Luento, julkaistiin vuonna 1970, ja esitteli lähestymistapa valokemiallisen / D muunnos B12 synteesin 23. IUPAC kongressissa Bostonissa, julkaistiin vuonna 1971. täydellinen raportti valokemiallinen variantti annetaan Science artikkelissa 1977, joka on laajennettu Englanti käännös 1974 Naturwissenschaften artikkeli, joka perustuu luento Eschenmoser'in on Chemical Society of Zürich.

Kaksi versiota kemiallinen synteesi B12-vitamiinin ovat tarkastelleet RV Stevens ja Nicolaou & amp; Sorensen, ja käsitellään enemmän tai vähemmän yksityiskohtaisesti yli 40 muita julkaisuja. Tili Tässä annetut perustuu kolmeen julkaistu B12 luennot Woodward ja näin ollen käsitellään Harvard-ETH / B muunnos vain.

X-ray kiderakenne B12 oli määritetty Dorothy Hodgkin yhteistyössä Kenneth N. Trueblood ja John G. White vuonna 1956. Mukaan Woodward, havainto synteesin aikana Harvardin AD komponentti ollut tärkeä rooli käsitys Woodward-Hoffmann säännöt kiertoradalla symmetria valvontaa orgaanisten reaktioiden muotoiltu vuonna 1965.

Molekyylin

Ydin molekyylin B12-vitamiinin on Corrin rakenne, jossa on sen keskellä koboltti-ionin. Useita vitamiineja esiintyy eri koboltti ligandien mutta koko synteesin kyseessä yksi syaani- ligandin nimeltään syanokobalamiini. Corrin vanne on vuorattu metyyliryhmillä ja vuorattu amidiryhmät linkitetty C1 ja C2 välilevyt. Seitsemäs amidiryhmä on N-alkyloidaan suuri pyrstö koostuu isopropanolin ryhmä, fosfaattiryhmä, riboosiryhmän ja dimethylbenzimidazole ryhmä. Yksi typpiatomeista on imidatsoli on viidesosa typpi ligandi koboltti atomin. Yhteensä yhdeksän hiiliatomien Corrin runko ovat kiraalisia, lisätään toinen haaste synteesi.

Retrosynthesis

Vuonna retrosynthesis vaiheessa 1 oli helppo. Se oli jo vahvistettu Bernhauer vuonna 1960, että häntä voidaan poistaa B12-vitamiinin, jonka amidin hydrolyysillä cobyric hapon ja uudelleen tilalle. Woodward / Eschenmoser'in hanke on tiukasti muodollinen synteesi koska perimmäinen tavoite oli cobyric happoa ja häntä lisäystä ei sisälly.

Metyyliryhmillä C5 ja C15 lisättiin vasta, kun rakentamisen Corrin ydin. Tämä ydin syntetisoitiin liittymällä AD länsiosassa kanssa BC itäosassa. Suora liitto ei katsottu vuoksi mahdollista steerisen esteen mutta molemmat liitokset oli mahdollista rikki supistuminen menetelmä.

Synteesi

Rengas synteesi

Lähtökohta synteesiä rengas oli methoxydimethylindol 3 syntetisoitiin kondensoimalla Schiffin tukikohta m-anisidiinia 1 ja asetoiinia 2. Reaktio kanssa Grignardin reagenssin propargyyli jodidi 4 antaa propargyyli indolenine 5 ja renkaan sulkeminen 7 tuotiin noin mukaan booritrifluoridi ja merkurioksidin metanoliin välittävien 6 kahdella metyyliryhmällä pakotetaan cis-suhde.

Tämä yhdiste oli olemassa kahden enantiomeerin seos ja kiraalista resoluutio käyttäen alfa-fenyylietyyli-isosyanaa- käytettiin eristämiseen -enantiomeeriksi.

Rengas D synteesi

D-renkaan syntetisoitiin alkaen kiraalisista -kamferi 8, joka muutettiin oksiimin 9, sitten amidin 10, laktaami 11, N-nitroso yhdiste 12, diatsoyhdisteen 13 ja syklopenteeni 14. vähentäminen antoi alkoholia 15, hapetus antoi aldehydiä 16, Wittigin reaktio carbomethoxymethylenetriphenylphosphorane saatiin trans-alkeenin 17 ja hydrolyysi antoi karboksyylihappoa 18.

AD kytkentä

Amine 7 ja karboksyylihappoa 18 kondensoitiin kautta happokloridi amidi 19. hoidon kaliumtertbutoksidia tert-butanolissa antoi sitten kolmipyörä 20 Michael reaktiolla vetyatomien trans suhteeseen. Ennakoiden osittaiseen vähentämiseen aromaattisen renkaan myöhemmin yhdiste suojaryhmät lisättiin: yksi karbonyyliryhmät kuin ketaali- 21 ja toinen enolieetterin kautta iminiumsuolan 22 ja orthoamide 23. Enolieetteri 24 oli saatu kuumentamalla tolueenissa karkottaa etanolia. Koivu säädetyn vähennyksen tetraeeni 25 ja happokäsittelyä antoi dioni 26 puhuttu pentacyclenone.

Toinen suojaava ryhmä 26 on siirtynyt sen ketonin 27. monooxime 28 syntetisoitiin dioksiimi selektiivisellä hydrolyysillä. Uusi typpiatomi on myös toinen typpiatomi tarvitaan AD rakennuspalikka. Sekä syklopenteenirengas ja sykloheksenoniyhdiste rengas hapetettiin seuraavaksi otsonolysoimalla muodostavat triketone 29, aldolikondensaatiolla on 1,5-dikarbonyylin yksikkö muodostettu syklohekseeni 30 kanssa tosylaatio on oksiimiryhmän, toinen hapetus perjodihapolla pilkkoo syklohekseenirengas ja diatsometaania esterifies tuloksena karboksyylihapporyhmä 31. Beckmann-toisiintuminen tapahtui vieressä laktaamiin 32, joka saatetaan reagoimaan edelleen tetracycle 33 kutsutaan alfa-corrnorsterone on amiini-karbonyyli kondensaatio - aldolikondensaatiolla Cascade. Tämä yhdiste vastustanut renkaan avaaminen laktaamin ryhmän väärän stereokemiaan propionihappoesterin sivuketjun. Alfa yhdiste muunnetaan siis epimeeristään 34 ensin tasapainottava ylittää pohja jälkeen reacidifiying ja diatsometaanilla hoito. Tämän epimeeri muutettiin sitten 35 samanaikainen toiminta metanolia ja tiofenolin. Näin varmistettiin eriyttäminen mitä tulee imidatsoli häntää. Otsonolyysi antoi aldehydin 36 ammoniakin muuntaa tioesteri- osaksi amidiryhmän ja aldehydin vähentäminen seurasi mesyloiminen ja bromaamalla antoi bromidia 37 muuntaminen amidiryhmän osaksi nitriiliryhmää koska valmista AD osassa.

Rengas C synteesi

Lähtöaineena synteesissä C-rengas on kiraalinen -camphorquinone 38, joka voidaan muuntaa asetoksi trimethylcyclohexene karboksyylihappoesteri 39 lisäämällä Tri- etikkahappoanhydridissä, reaktio uranuurtajana Manassen & amp; Samuel 1902. esterihydrolyysi karboksyylihappoa 40 ja amidointi amidin 41 seurasi otsonolysoimalla peroksidille 42 joka alennettiin sukkinimidi 43 sinkin ja metanolia. käsittely metanolihydrokloridihapolla antoi laktaamia 44 ja pyrolyysi antoi täydellisen C rengas 45.

Rengas B synteesi

Lähtöaine B-rengas oli 3-metyyli-4-okso-2-penteenihappoa 46, joka saatettiin reagoimaan butadieenin Diels-Alder-reaktio raseemisen syklohekseeni 47. Tämä reaktio on stereospesifinen kanssa metyyliryhmä ja karboksyylihapporyhmä päättyy vuonna cis suhteen. Kiraalinen resoluutio käyttäen alfa-fenyylietyyliamiini antoi optisesti aktiivinen 47. hapettaminen kaksoissidoksen kromihapolla antoi trihappo 48 välituotteena joka antoi dilaktonin 49 kahdessa molekyylinsisäisen esteröinnit. Arndt-Eistert reaktio pitkänomainen karboksyylihapon ketjun 50, reaktiolla ammoniakin antoi laktaamin 51 ja reaktio fosforipentasulfidin antaa tiolaktaamia 52.

BC kytkentä

Rengas B ja rengas C yhdistettiin bentsoyyliperoksidi / HCl rikki silloitetun 53, rikkiatomi ekstrudoitiin trietyylifosfiitin on enamiinin-imiiniä 54 ensimmäinen kahdesta rikin supistukset ja laktaamin ryhmä muunnetaan tiolaktaami 55

AD BC kytkentä

Itäosassa molekyylin BC ja länsiosassa AD sitten liittyi käyttäen kalium-t-butoksidia ja tioeetteri 56. Toinen rikki supistuminen saatiin cyanocorrigenolide 57 kanssa propionihapon esteriryhmä C-rengas myös rasemisoida. Koska steerinen molempien reagoivien aineiden supistuminen oli ainoa onnistunut tapa. Happiatomia laktaamin ja laktoniryhmä korvattiin rikki dithiocyanocorrigenolide 58 ja S-metyyli-johdannaista 59 muodostettiin reaktiolla trimetyyliokso- fluoriboraatti. Dimetyyliamiini Lisäksi avasi tiolaktonia rengas eksosyklistä alkeenin ryhmä 60 poistamalla sulfidianionin alkaen metyyliryhmä. In varhainen esimerkki mallin-synteesiä tämä yhdiste eristettiin koboltti additiotuote.

Lopullinen Syklisointireaktio on 60-61 helpotti Keski koboltti-ionin ja koostui toisen tyyppistä rikkiä supistuminen työllistää perusedellytyksiä. Tämä reaktio tapahtuu rasemisaatiosta propionihappoesterin ryhmä rengas C. hapetus muodostaa laktoni 62 ja palauttaa oikea stereokemia rengas B propionihappoesterin häntä.

Lopulliset toimet suunnattiin asettamalla metyyliryhmät asemassa 5 ja 15. sijalle 10 riittävästi suojattuja reaktiolla kloorimetyylibentsyyliryhmien eetterillä tuotti di adduktia joka oli edelleen muutetaan ditiofenyyli yhdiste 63 käyttämällä tiofenoli, eristäminen joka vaati ohutkerroskromatografialla. Rikinpoisto tapahtui Raney-nikkeliä ja pelkistysreaktiota myös avataan laktonirengas karboksyylihapoksi, joka muunnettiin esterin 64 reaktiolla diatsometaanin. Tässä vaiheessa määrä isomeerien seos vähennetty HPLC: llä, vain kaksi raseemista propionihapon esteriryhmä C13 jäljellä 65. Reaktio rikkihapon kanssa muunnetaan syanoryhmä amidiryhmään 66, jälleen tuhoaa stereokemia C13 . Oikea isomeeri 67 eristettiin uudelleen HPLC.

Amidiryhmän muutettiin karboksyylihapporyhmä 68, jonka toiminta cyclohexylnitrone peräisin klooriasetaldehydiä yhdessä hopeatetrafluoriboraatin ja viimeisessä vaiheessa 6 esteriryhmiä muutettiin amidiryhmien cobyric happo 69 reaktiolla ammoniakin ja ammoniumkloridin .

Edellinen artikkeli Beauty Stone
Seuraava artikkeli Big Time Rush