4-hydroksifenyylipyruvaatti dioksygenaasi estäjä

4-hydroksifenyylipyruvaatti dioksygenaasi inhibiittorit ovat luokka rikkakasvien jotka estävät kasvit estämällä 4-hydroksifenyylipyruvaatti dioksygenaasi, entsyymi kasveissa joka pilkkoo aminohappo, tyrosiini osiin, joita käytetään kasvien luoda muita molekyylejä, jotka kasvit tarvitsevat. Tämä prosessi erittely, tai hajoamista, ja tehdä uusia molekyylejä tuloksista, tai biosynteesin, on jotain kaiken elollisen tehdä. HPPD estäjät ensin tuotu markkinoille vuonna 1980, vaikka niiden vaikutusmekanismia ei ymmärretty vasta 1990-luvun lopulla. Ne on alun perin käytetty pääasiassa Japanissa riisin tuotanto, mutta 1990-luvun lopulla on käytetty Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa maissi, soija, ja viljat, ja 2000-luvulta lähtien on tullut tärkeämpiä kuin rikkakasvit ovat vastustuskykyisiä glyfosaatin ja muiden herbisidien . Muuntogeenisten ovat kehitteillä, jotka sisältävät vastustuskykyä HPPD estäjiä. On lääkealan huumeiden markkinoilla, nitisinoni, että alun perin kehitteillä niin rikkakasvien jäsenenä tämän luokan, ja hoidetaan orpo tauti, tyypin I tyrosinemian.

HPPD inhibiittorit voidaan jakaa kolmeen keskeiseen kemiallinen puitteet: pyratsolonien, triketones, ja diketonitriles. Triketone luokka perustuu kemikaalin tiettyjen kasvien tehdä itsepuolustukseksi kutsutaan leptospermone; luokan kehitettiin tiedemiesten yritysten että lopulta tuli osa Syngenta. Bayer CropScience on ollut aktiivinen myös uusien HPPD estäjiä.

Vaikutusmekanismi

Vaikutusmekanismia varten HPPD estäjien väärin ensimmäisen kaksikymmentä vuotta, että nämä tuotteet myytiin ensimmäisen kerran vuonna 1980. Ne olivat alun perin ajateltiin olevan estäjiä protoporfirinogeenioksadaasi oksidaasi.

4-hydroksifenyylipyruvaatti dioksygenaasi on entsyymi löytyy sekä kasveja ja eläimiä, joka katalysoi kataboliaa aminohappo tyrosiini. Estäminen tyrosiinin hajoamisen on kolme kielteisiä seurauksia: yli tyrosiinin temppuja kasvua; kasvi kärsii hapettumista puutteen vuoksi tokoferolien; ja klorofylli tuhoutuu puutteessa karotenoidien jotka suojaavat sitä. Kasvit muuttuu valkoiseksi ilman muodonmuutosta vuoksi täydellinen menetys klorofylli, joka on johtanut tämän luokan yhdisteiden luokitellaan "valkaisu rikkakasvien", koska ovat protox estäjiä.

Tarkemmin sanottuna, esto HPPD estää sen muodostumisen hajoamistuote, homogentisic happoa, joka puolestaan ​​on keskeinen esiaste biosynteesin sekä tokoferoleja ja plastoquinone. Plastoquinone puolestaan ​​on kriittinen kofaktorin muodostumista karotenoidit, jotka suojaavat klorofylli kasveja tuhotaan auringonvalon.

Tämä luokka rikkakasvien edustaa yksi viimeisistä löytöjä uuden rikkakasvien toimintatapa aalto löytö joka päättyi 1990-luvun lopulla.

Tuotteet ja taloustiede

Vuodesta 2009 HPPD estäjät oli kolme perustavanlaatuista kemiallinen puitteet:

  • pyratsolonit: pyrazolate; pyrazoxyfen; bentsofenappi; pyrasulfotole; ja topramezone
  • triketones: sulkotrioni); mesotrioni; benzobicyclon, 2001); tembotrionin
  • diketonitriles: isoksaflutoli

Maatalouden käyttö

Pyrazolate, pyrazoxyfen ja bentsofenappi tuotiin alun perin markkinoille japanilainen riisi markkinoille vuodesta 1980, mutta tuli vähemmän tärkeää sulfonyyliureaherbisideille otettiin käyttöön. Vuonna 1990 sulkotrioni otettiin itämisen jälkeen rikkakasvien torjuntaan maissi. Isoksaflutoli avasi markkinat laajemmin varten HPPD estäjien kun se otettiin käyttöön vuonna 1996 maissi ja sokeriruoko, ja käytettäväksi ennen itämistä rikkakasvien joka voisi leveälehtisiä rikkakasveja samoin sulkotrioni, mutta myös muita ruohoa rikkaruohot. Benzobicyclon, otettiin käyttöön vuonna 2001 hallinnasta leveälehtisten rikkakasvien ja jotkut saroja jotka ovat ongelmia riisi, että oli tullut vastustuskykyisiä sulfonyyliureaherbisideille. Mesotrioni otettiin käyttöön vuonna 2002 ja kuten sulkotrionin on triketone, joten se on tehokas samalla rikkaruohot ja viljelykasvien, mutta on voimakkaampi, joten se lisää hyödyllisiä sekoittuu muiden rikkakasvien - tärkeä tekijä Fülling torjua rikkaruohoja ja estää kehitystä resistenssin. Se on tullut suurin myynti jäsen HPPD luokan.

Topramezone otettiin käyttöön vuonna 2006 maissi ja soija, ja on voimakkain HPPD estäjä, mutta on vakavia siirrettyjen kysymyksiä erityisesti soijapavun Yhdysvalloissa, jossa minimiaika sovelluksesta istutus on 18 kuukautta. Tembotrionin otettiin käyttöön vuonna 2007 maissi, ja toimii vastoin keskeisiä heinälajit ja tärkeintä, tappaa lehtipuita rikkaruohoja, kuten glyfosaattia, ALS- ja dikamba kestävä rikkaruohoja. Käytetään suoja ei ole sato-kierto rajoituksia. Pyrasulfotole esiteltiin myös vuonna 2007 viljan Pohjois-Amerikassa, ja se oli ensimmäinen uuden luokan rikkakasvien viljan vuosiin, ja merkittävä edistysaskel rikkakasveja vastaan, jotka olivat tulleet vastustuskykyisiksi nykyisiä rikkakasvien. Se pysyy aktiivisena maaperässä kasvukauden aikana ja kun sitä käytetään suoja, se ei vahingoita kasveja, eikä sato-kierto rajoituksia.

Rikkakasvien riskit ja toksisuutta

Tembotrionin on alhainen akuutti myrkyllisyys kautta suun, ihon tai hengitysteiden kautta altistumisreitit. Se on ihon herkistävä mutta ei silmän tai ihon ärsyttävä

Muuntogeeniset viljelykasvit

Käsitellä nousee kestävyys nykyisten rikkakasvien, Bayer CropScience on kehittänyt erilaisia ​​muuntogeenisten viljelykasvien kestää HPPD estäjät: in yksi versio, kasvit ovat resistenttejä sekä HPPD estäjiä ja glyfosaatti, ja yhteistyössä Syngenta, kasveja, jotka ovat vastustuskykyisiä HPPD inhibiittorit ja glufosinaattia.

Yhteistyö kehittyneiden pinottu HPPD estäjä / glyfosaattiresistenttiä tuotteet ilmoitettiin ensimmäisen kerran 2007.

Lääketieteelliseen käyttöön

Tyypin I tyrosinemian, eri entsyymi osallistuu tyrosiinin hajoamisen, fumaryyliasetoasetaatin kertymistä hydrolaasia mutatoitunut ja ei toimi, mikä johtaa erittäin haitallisia tuotteita muodostuuko kehon. Fumaryyliasetoasetaatin kertymistä hydrolaasi vaikuttaa tyrosiini jälkeen HPPD tekee, niin tutkijat työskentelevät tällaisen estäjiä arveltu, että estämällä HPPD ja valvoa tyrosiini ruokavaliosta hoitaa tätä tautia. Joukko pieniä kliinisissä tutkimuksissa yritettiin yhdellä niiden yhdisteitä, nitisinoni ja onnistuivat, mikä nitisinoni on tuoda markkinoille harvinaislääkkeitä.

Historia löytö triketone luokan HPPD estäjien

Alkuperä triketone perheen HPPD estäjien sai alkunsa vuonna uteliaisuutta biologi noin allelopatiaa rikkaruohojen torjunta rikkakasvien takapihalla hänen house.This uteliaisuus johti löytämistä ja kehittämistä triketone luokan rikkakasvien. Tutkiminen toimintatavan tämän luokan yhdisteiden johti havaintoon, että sitä voitaisiin käyttää potilaiden hoitoon tyrosinemian tyypin 1, käsittelyä, joka on sanottu ".... muuttaa luonnon historian tyrosinemian. "

Kaikki herbisidisten ja lääkealan triketone HPPD estäjien mesotrioni, sulkotrioni ja nitisinoni oli heidän yhteinen alkuperä havainto vuonna 1977 Reed Gray, biologi Stauffer Chemical Western Research Center Kaliforniassa, että harvat rikkakasvit kehittyivät bottlebrush kasveja takapihalla hänen talonsa.

Tutkia tätä, hän otti maaperän alta näistä kasveista ja uutetaan ja fraktioitiin se. Tuloksena uutteet sovellettu maaperään asuntoja sisältävät watergrass indikaattorina lajien erittäin korkea levitysannos 100 lb / eekkeri. Oli herbisidinen päivästä tämän testin, joten uutteet kehitetty preparatiivisella ohutkerroskromatografisella arkki. Sama Echinochloa Crusgalli siemenet asetettiin tässä esitteessä ja iti. Vaikuttava aine tunnistettiin valkaisemalla oireita testilajia.

Alue, jossa rikkakasveja tuhoava vaikutus nähtiin uutettiin ja hän esitti eristetty aktiivinen ainesosa Ken Cheng on Western Research Center, jotka, käyttämällä protoni-NMR, IR: llä ja massaspektrometrialla tunnistetaan rakenteesta on se, että on Leptospermone, joka oli tunnettu luonnollinen tuote, joka oli johdettu höyry-haihtuvat öljyt joidenkin Australian kasveja, mutta joka ei ollut koskaan mainittu olevan mitään biologista aktiivisuutta

Hän lähestyi kemisti, Ron Rusay klo Länsi tutkimuskeskuksen, joka itsenäisesti syntetisoidun yhdisteen ja toimitti sen edelleen kasvihuonekaasujen testausta. Nämä testit osoittivat, että se oli vaatimaton herbisidistä aktiivisuutta ruoho rikkaruohojen erittäin korkea levitysannos 100 lbs. / Acre. Hän laatinut useita analogeja, joissa alkanoyyliryhmä muutettiin ja patentti saatiin tämän sarjan yhdisteitä. Nämä yhdisteet olivat samanlaisia, heikko herbisidiaktiivisuutta samanlainen kuin johtavan yhdisteen. Heikon herbisidiaktiivisuutta, työtä muiden analogien ei nähden.

Pian tämän jälkeen toinen WRC kemisti, Bill Michaely, syntetisoitiin aroyyli triketone odottamaton sivutuotteena, kun yritetään syntetisoimiseksi sethoxydim analoginen.

Vaikka tämä yhdiste ei ollut herbisidiaktiivisuutta, se se osoitti aktiivisuutta näytön suunniteltu näyttämään antidoottiaktii- aktiivisuus muita herbisidejä. Kun yrität optimoida vastalääke toimintaa, useita aryylisubstituoituja analogeja valmistettiin. Mikä havaittiin oli, että ne yhdisteet ortosubstituentti oli herbisidiaktiivisuutta mutta ei vastalääkettä toimintaa. Tämä havainto yhdistettynä tietoa herbisidiaktiivisuuden aikaisemman leptospermone analogien oli avainasemassa laatiessaan ajatus mahdollisesta toxophore tämän luokan rikkakasvien.

Pieni työryhmä, joka koostuu David Lee, Bill Michaely ja Don James valmistettu useita substituoituja triketones kanssa kloori-, bromi- ja metyyli-substituentit orto-asemassa. Biologinen aktiivisuus jäi vaatimattomaksi ja työryhmä lakkautettiin hetken kuluttua.

Yhden työpäivän hypoteesi oli, että aktiivinen ainesosa näissä triketones oli syklisoitua tetrahydroxanthenones. Bill Michaely laatinut useita näistä, mutta herbisidiaktiivisuutta jäivät vaatimattomiksi ja kaikki työt alueella lopetettiin. Vasta David Lee pystyi osoittamaan, että nämä yhdisteet olivat tasapainossa 2-hydroksi triketones pyytämällä väli- metyylijodidilla että syy biologisen aktiivisuuden ymmärrettiin.

David Lee oli vahva tausta kvantitatiivisia rakenne-aktiivisuussuhteet jälkeen tohtorintutkinnon vuoden professorit Manfred Wolff ja Peter Kollman jossa hän käytti profeetta järjestelmässä. Etsii yli QSAR on triketones, David Lee näki mahdollinen ristiriita nykyisen rakenteen ja analyysi. Muut kuin 2-kloori-4-nitro-substituutiota, ei ole muita triketones elektroneja puoleensavetäviä substituentteja 4-asemassa koskaan valmistettu. Hän arveltu, että aktiivisuus triketones voitaisiin korreloida elektronin poistava kyky substituentteja. Aktiivisuus 2-kloori-4-nitro analogi oli harha, ja se oli teorian, että ehkä nitroryhmä vähennetään in vivo. 4-metyylisulfonyyliryhmä valmistettiin sitten testata tätä hypoteesia, ja mitä oli tullut kaupallinen rikkakasvien Mikado valmistettiin. Mahdollisuus parantaa biologista aktiivisuutta uusia aromaattinen substituutiokuvioita täysin nuorennusleikkauksen työtä triketones.

Keskeinen löytö valmistettaessa näiden yhdisteiden oli löytö Jim Heather WRC prosessikehitys ryhmä, joka asetonisyanohydriiniä oli hyvä katalysaattori valmistamiseksi O-kloori analogit. Tämän katalyytin käyttö mahdollisti ensimmäistä kertaa tuotanto o-nitro triketones.

Tässä vaiheessa erittäin suuri vaivaa synteesiin analogien aloitettiin David Lee koordinoida vaivaa. Avain kemistit osallistuvat tähän olivat Charles Carter, Bill Michaely, Hsiao-Ling Chin, Nhan Nguyen ja Chris Knudsen, vaikka kerralla lähes joka synteesi kemisti WRC työskennelleet tämän hankkeen. Sisällä suhteellisen lyhyessä ajassa, merkittävä edistyttiin optimoimalla tiettyjä korvaaminen yhdistelmiä. SC-0051 syntetisoitiin ja testattiin syyskuu-lokakuu 1983, ja SC-1296 ja SC-0735 olivat molemmat syntetisoitiin ja testattiin alkuvuodesta 1984. Triketones olivat laajalti yliopisto kenttäkokeissa vuonna 1985. Ensimmäinen triketone patenttien julkaistiin vuonna 1986.

Jolla on pitkä historia työskentelystä valkaisu rikkakasvien jotka estävät fytoeenia desaturaasi lukien kaupalliset rikkakasvien flurokloridoni, siellä oli joitakin huomattavaa kiinnostusta löytää, että nämä yhdisteet eivät estä fytoeenia desaturaasia in vitro. Se, että fytoeenia desaturaasi estäjät on tyypillisesti korkea log P, kun taas triketones eivät ehdotti lisäksi eri toimintatapa.

On ollut joitain myrkyllisistä huolensa sarveiskalvon ja tassu vaurioita, jotka havaittiin rotilla, jotka oli toistuvasti annosteltiin triketone. Useat kemistit ja toksikologeille valtasi paperin kuvataan hyvin samankaltaisia ​​silmään, mutta ei ihon, vaurioita estäjien tyrosiinihydroksylaasi. Linda Mutter WRC toksikologian osasto käytetään kokeen tyrosiinille on virtsa hoitoa saaneiden rottien ja myönteisiä tuloksia. Plasma tyrosiini analyysi vahvisti lisäksi kertyminen tyrosiinipitoisuuden käsitellyillä rotilla.

Työ toimintatavasta ja toksikologiasta triketones otti laajemman yhteisvaikutuksia Stauffer Chemical osti ICI kesäkuussa 1987. ICI sitten jakaa pois lääkeaineiden ja maatalouskemikaalien alalla kuin Zenecan ja sitten Syngenta perustettiin vuonna 2000 fuusion Novartis Agribusiness ja Zeneca Agrochemicals.

Osana toksisuustutkimuksiin, Martin Ellis klo ICI Central toksikologian laboratorio tunnistaa triketone estäminen tyrosiinin hajoamista rotan maksassa ja totesi myös, että tyrosiinihydroksylaasi ei inhiboitunut triketones. Lisäksi hän totesi, että virtsa käsiteltyjen rottien III osoitti kohonneita sekä p-hydroksifenyylipyruvaatti ja p-hydoxyphenyllactic hapot. Nämä tulokset viittaavat siihen, "p-hydroksifenyylipyruvaatti dioksygenaasi oli entsyymiä, joka estyi, mikä vahvisti S. Lindstedt. Lisätestejä toteen, että HPPD oli entsyymi estyy kasvien sekä nisäkkäät.

Edellinen artikkeli 19 lokakuu
Seuraava artikkeli 100 Kazoos